พันธะเคมี ว่าง่ายๆ ก็คือแรงที่เชื่อมต่ออะตอมต่างๆ เข้าด้วยกันให้เกิดเป็นโมเลกุลที่มีคุณสมบัติหลากหลาย การสร้างพันธะเคมี จึงเป็นเครื่องมือสำคัญที่นักเคมีใช้ในการสังเคราะห์สารเคมีต่างๆ ที่ใช้ประโยชน์ได้ในชีวิตประจำวัน ตัวอย่างเช่น กาวตราช้าง ที่ตอนอยู่ในหลอดเป็นของเหลวใส แต่เมื่อเราบีบมันออกมาจากหลอดเนื้อกาวก็จะเกิดปฏิกิริยากับความชื้นในอากาศ เกิดการสร้างพันธะเป็นสายโซ่โพลิเมอร์ที่สามารถเชื่อมต่อวัตถุสองชนิดเข้าด้วยกันได้อย่างแน่นหนา หรือยารักษาโรคทั้งหลาย ก็ล้วนเกิดจากการนำโมเลกุลย่อยๆ มาเชื่อมต่อกันด้วยพันธะเคมี เพื่อให้มีโครงสร้างที่สามารถจับกับ receptor ในสิ่งมีชีวิต และรักษาโรคได้ สารเคมีหลายชนิดที่เราใช้ในชีวิตประจำวันนั้นมีโครงสร้างซับซ้อน ต้องผ่านกระบวนการสร้างพันธะหลายขั้นตอน การสังเคราะห์สารเหล่านี้ให้มีต้นทุนต่ำ จึงต้องอาศัยการออกแบบปฏิกิริยาการสร้างพันธะให้มีประสิทธิภาพสูงที่สุด ใช้เวลาในการทำปฏิกิริยาน้อยที่สุด และเกิดผลพลอยได้ที่ไม่พึงประสงค์น้อยที่สุด เพื่อลดกระบวนการแยกสารที่ไม่ต้องการเหล่านี้ออก

ในช่วงปี 2000 Barry Sharpless ซึ่งปัจจุบันเป็นศาสตราจารย์ทางด้านเคมีอยู่ที่ Scripps Reserach Institute ณ สหรัฐอเมริกา ได้ริเริ่มพูดถึงไอเดีย click chemistry หรือการสร้างพันธะเคมีที่เกิดขึ้นอย่างว่องไว มีความจำเพาะเจาะจงและประสิทธิภาพสูง และทำได้ง่าย ทั้งในสภาวะที่มีออกซิเจน และในตัวทำละลายน้ำ ซึ่งในเวลานั้น มีปฏิกิริยาที่มีคุณสมบัติใกล้เคียงอยู่บ้างแต่ก็ยังไม่ดีพอ Sharpless และทีม จึงลงมือวิจัยหาปฏิกิริยาในอุดมคติที่ว่านี้ โดยหวังว่าจะทำให้การสังเคราะห์โมเลกุลยาราคาแพงต่างๆ ทำได้ง่ายและถูกลง [1]

ในปี 2001 Morten Meldal ศาสตราจารย์เคมีจาก University of Copenhagen ประเทศเดนมาร์ก กำลังพัฒนาทำเนียบโมเลกุล (molecular libraries) เพื่อใช้เป็นยาต้นแบบ งานวิจัยนี้ทำให้เขาและทีมต้องสังเคราะห์โมเลกุลใหม่ๆ อยู่ตลอดเวลาเพื่อนำมาศึกษาฤทธิ์ต่อต้านโรค ด้วยความบังเอิญ เขาได้พบว่า ตัวเร่งปฏิกิริยาทองแดง (copper) สามารถเร่งปฏิกิริยาระหว่างหมู่ azide (ไนโตรเจนสามอะตอมเชื่อมต่อกันด้วยพันธะคู่ N=N=N) กับหมู่ alkyne (คาร์บอนสองอะตอมเชื่อมต่อกันด้วยพันธะสาม) ให้เกิดเป็นวง triazole ได้ที่อุณหภูมิห้องด้วยความแม่นยำและรวดเร็ว โดยปฏิกิริยา copper-catalysed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) นี้มีความรวดเร็วกว่าปฏิกิริยาที่ไม่ได้ใส่ตัวเร่งทองแดงถึง 10 ล้านเท่า! และยังใช้ผลิตวง triazole ซึ่งเป็นหมู่ฟังก์ชันทางเคมีที่สำคัญสำหรับการผลิตยา สี และสารเคมีทางการเกษตร ได้หลากหลายชนิด [2,3]

ในปีเดียวกันนั้นเอง Sharpless ได้เผยแพร่ผลงานวิจัยเกี่ยวกับปฏิกิริยาที่มีลักษณะคล้ายกับงานวิจัยของ Meldal โดยมิได้นัดหมาย [4] Sharpless และทีม แสดงให้เห็นว่าปฏิกิริยาระหว่าง alkyne และ azide ที่มีทองแดงเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา สามารถเกิดขึ้นได้ในน้ำอย่างมีประสิทธิภาพ และมีความแม่นยำสูง อย่างที่แทบจะไม่มีปฏิกิริยาไหนเทียบได้ ด้วยความเรียบง่ายและไว้วางใจได้ ทำให้ปฏิกิริยานี้ได้รับความนิยมเป็นอย่างมาก และถูกนำมาใช้ในการพัฒนาวัสดุพลาสติก วัสดุนำไฟฟ้า สารต่อต้านแบคทีเรีย และสารเคมีต่างๆ มากมาย

ผู้ชนะรางวัลโนเบลคนสุดท้าย คือ Carolyne Bertozzi (ปัจจุบันดำรงตำแหน่งศาสตราจารย์เคมี ณ Stanford University สหรัฐอเมริกา) ผู้นำคอนเซปต์ของ click chemistry เข้าไปใช้ในวงการชีวโมกุล (molecular biology)

ย้อนกลับไปในช่วงปี 1990 เริ่มมีงานนำเทคนิคทางชีวโมกุลมาใช้ในการติดตามยีนและโปรตีนในเซลล์ เพื่อศึกษาการทำงานของเซลล์ โมเลกุลกลุ่มหนึ่งที่มีความสำคัญมากแต่ศึกษาได้ยากในยุคนั้น คือ โมเลกุลน้ำตาล glycan ซึ่งพบได้บนพื้นผิวของโปรตีนและเซลล์ และมีความเกี่ยวข้องกับกระบวนการสำคัญมากมาย เช่น กระบวนการที่ไวรัสเข้าสู่เซลล์ หรือกระบวนการสร้างภูมิคุ้มกันในสิ่งมีชีวิต

Bertozzi เป็นผู้ริเริ่มพัฒนากลไกทางชีวโมเลกุลเพื่อใช้ในการศึกษา glycan โดยกลไกที่ว่านี้จะต้องมีคุณสมบัติที่สำคัญ 2 ประการคือ (1) สามารถเชื่อม glycan เข้ากับสารเรืองแสงได้ เพื่อให้สามารถติดตาม glycan ในเซลล์ได้ด้วยกล้องจุลทรรศน์ และ (2) จะต้องใช้ได้ในสภาวะปกติของเซลล์ โดยไม่มีการรบกวนการทำงานของเซลล์ และไม่ทำปฏิกิริยากับหมู่ฟังก์ชันอื่นๆ ของสารเคมีที่พบในเซลล์ หรือที่ Bertozzi เรียกว่า bioorthogonal chemistry [5]

ในช่วงปี 2000 Bertozzi สามารถพัฒนากลไกการติดสารเรืองแสงเข้ากับ glycan ได้สำเร็จ โดยเป็นการป้อนน้ำตาลพิเศษที่มีหมู่ azide ลงในเซลล์ เพื่อให้หมู่ azide ไปปรากฎอยู่บนน้ำตาล glycan ซึ่งจะทำปฏิกิริยากับสารเรืองแสงที่มีหมู่ฟอสฟีน แต่กลไกดังกล่าวยังมีข้อจำกัดบางประการอยู่ [6-8]

ผลงานวิจัยของ Meldal และ Sharpless เรื่องการใช้ทองแดงเร่งปฏิกิริยาระหว่าง azide และ alkyne นั้นสร้างแรงบันดาลใจให้ Bertozzi พัฒนากลไกการติดแท็กน้ำตาล glycan ที่ดีกว่าเดิม แต่จะเอา click chemistry เวอร์ชันหลอดทดลองมาใช้ตรงๆ กับเซลล์เลยก็ไม่ได้ เพราะตัวเร่งปฏิกิริยาทองแดงนั้นมีความเป็นพิษต่อเซลล์ Bertozzi จึงไปค้นงานวิจัยที่มีก่อนหน้า แล้วพบว่า ถ้าใช้ cyclooctyne (วงคาร์บอน 8 อะตอมที่มีหมู่ alkyne หนึ่งตำแหน่ง) ซึ่งเป็น alkyne ที่มี strain สูง มาทำปฏิกิริยากับหมู่ azide จะเกิดได้รวดเร็วมากโดยไม่ต้องมีตัวเร่งปฏิกิริยา เนื่องจากพันธะ alkyne โดยปกติจะเป็นเส้นตรง ทำมุม 180 องศา แต่พอทำให้เป็นวง 8 เหลี่ยม จะถูกบีบให้ทำมุม 118 องศา ทำให้หมู่ alkyne นั้นผิดรูป พร้อมจะแตกออกได้โดยง่าย [9,10] กลไกการติดแท็ก glycan แบบใหม่นี้มีประสิทธิภาพมาก เปิดประตูบานใหญ่ให้กับการศึกษาการทำงานของเซลล์ ไปจนถึงการพัฒนาวัคซีน และยาใหม่ๆ ที่มีประโยชน์กับมนุษยชาติอีกมากมาย

#สรุป
คอนเซปต์ของ click chemistry และ bioorthogonal chemistry นั้น ก่อให้เกิดการค้นพบใหม่ๆ มากมายในวงการเคมี รวมไปถึงวงการอื่นๆ ที่เกี่ยวข้อง ทั้งด้านการพัฒนาตัวเร่งปฏิกิริยา พัฒนายาชนิดใหม่ เซนเซอร์ สารเรืองแสง การเชื่อมต่อสารชีวโมเลกุลเข้าด้วยกัน รวมไปถึงการติดตามกระบวนการทางชีววิทยาที่มีความซับซ้อนได้ จึงทำให้นักวิจัยทั้ง 3 ได้รับรางวัลโนเบลสาขาเคมีในปี 2022 นี้นี่เอง

เรียบเรียงโดย: ดร. บุญรัตน์ รุ่งทวีวรนิตย์
บรรณาธิการ: ดร. ปองกานต์ จักรธรานนท์

อ้างอิง
[1] https://www.nobelprize.org/…/chemistry/2022/press-release/

[2] Tornøe, C. W.; Meldal, M. Peptidotriazoles: Copper(I)-Catalysed 1,3-Dipolar
Cycloadditions on Solid Phase. In Peptides 2001, proc. Am. Pept. symp.; American Peptide
Society; American Peptide Society; Kluwer Academic Publishers: San Diego, 2001; pp 263–264.

[3] Tornøe, C. W.; Christensen, C.; Meldal, M. Peptidotriazoles on Solid Phase: [1,2,3]-
Triazoles by Regiospecific Copper(I)-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycloadditions of Terminal Alkynes to Azides. J. Org. Chem. 2002, 67 (9), 3057–3064.

[4] Rostovtsev, V. V.; Green, L. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B. A Stepwise Huisgen
Cycloaddition Process: Copper(I)-Catalyzed Regioselective “Ligation” of Azides and Terminal
Alkynes. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41 (14), 2596–2599.

[5] Dube, D. H.; Bertozzi, C. R. Metabolic Oligosaccharide Engineering as a Tool for
Glycobiology. Curr. Opin. Chem. Biol. 2003, 7 (5), 616–625

[6] Saxon, E.; Armstrong, J. I.; Bertozzi, C. R. A “Traceless” Staudinger Ligation for the
Chemoselective Synthesis of Amide Bonds. Org. Lett. 2000, 2 (14), 2141–2143

[7] Saxon, E.; Bertozzi, C. R. Cell Surface Engineering by a Modified Staudinger Reaction.
Science 2000, 287 (5460), 2007–2010.

[8] Prescher, J. A.; Dube, D. H.; Bertozzi, C. R. Chemical Remodelling of Cell Surfaces in Living
Animals. Nature 2004, 430 (7002), 873–877.

[9] Agard, N. J.; Prescher, J. A.; Bertozzi, C. R. A Strain-Promoted [3 + 2] Azide−alkyne
Cycloaddition for Covalent Modification of Biomolecules in Living Systems. J. Am. Chem. Soc.
2004, 126 (46), 15046–15047.

[10] Baskin, J. M.; Prescher, J. A.; Laughlin, S. T.; Agard, N. J.; Chang, P. V.; Miller, I. A.; Lo,
A.; Codelli, J. A.; Bertozzi, C. R. Copper-Free Click Chemistry for Dynamic in Vivo Imaging. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104 (43), 16793–16797.